alteración del envejecimiento natural

Existen diferentes vías metabólicas y no metabólicas que influyen en la esperanza de vida. El envejecimiento implica una disminución funcional de múltiples vías celulares que se requieren para mantener la homeostasis celular. Hace varios años se  descubrieron nueve vías relacionadas directamente con el envejecimiento. Sin embargo, aún no se comprende bien cómo se regulan e interconectan estos mecanismos celulares.

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Por ejemplo, el nucléolo funciona como un centro de señalización de estrés celular durante el envejecimiento. Existe una correlación directa entre el tamaño nucleolar reducido, la expresión reducida de fibrilarina nucleolar y la esperanza de vida en el nematodo C. elegans. Se observó una correlación similar entre el tamaño del nucléolo y la vida útil en Drosophila, ratones, así como en células musculares aisladas de personas mayores que se sometieron a un período breve de ingesta calórica reducida y ejercicio.

El rejuvenecimiento de células madre es muy prometedor para el tratamiento de trastornos relacionados con la edad, ya que se cree que el agotamiento de las células madre es una característica común del proceso de envejecimiento en múltiples tejidos. Permitir la autorrenovación puede potenciar la capacidad de reparación de los tejidos y contrarrestar el declive funcional durante el envejecimiento. El efecto de las sirtuinas (proteínas) como actores clave durante el proceso de envejecimiento, son un objetivo prometedor para el rejuvenecimiento de las células madre. Las sirtuinas se identificaron originalmente para aumentar la vida útil de la levadura y se ha demostrado que los homólogos de mamíferos Sirt2, Sirt3 y Sirt7 están regulados a la baja en células madre envejecidas.

La cronodisrupción acelera el envejecimiento

La sociedad actual favorece un modo de vida con mayor actividad nocturna, disminución de las horas de sueño y, en ocasiones, desplazamientos horarios (tales como jet lag o trabajo a turnos) que generan cronodisrupción (CD), la cual puede conducir a un envejecimiento prematuro. La CD se define como una alteración relevante del orden temporal interno de los ritmos circadianos bioquímicos, fisiológicos y de comportamiento. Estudios epidemiológicos muestran una relación entre la CD y el aumento en la incidencia de síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares, deterioro cognitivo, trastornos afectivos, alteraciones del sueño, algunos tipos de cáncer y envejecimiento acelerado.

Al igual que otros procesos fisiológicos, el funcionamiento del reloj circadiano cambia con la edad: se reduce la amplitud de los ritmos, aumenta su fragmentación, se acorta el periodo, y aumenta la tendencia a la desincronización.

Estos cambios son probablemente debidos a alteraciones en la organización y actividad del Núcleo NSQ34, en el NSQ de roedores se altera la expresión de los genes reloj Clock y Bmal1. Es probable que el acortamiento de los telómeros, la actividad reducida del factor de transcripción CREB y los cambios en cascada en la ruta MAP quinasas, que acompañan a la senescencia celular, sean responsables de la expresión atenuada de los genes circadianos.

En el estudio de la conexión funcional entre la perturbación de los ritmos circadianos y el envejecimiento en los mamíferos se han utilizado manipulaciones de los ciclos de luz/oscuridad y la inactivación del NSQ. Por ejemplo, desplazamientos semanales de 12 horas en el ciclo de luz-oscuridad reducen significativamente la esperanza de vida media de hamsters aquejados de miocardiopatía, lo que sugiere que la alteración de los ritmos circadianos podría incrementar aún más el desarrollo de afecciones previas.

La información acerca de los mecanismos celulares subyacentes en relación con el envejecimiento y los efectos adversos de la CD es muy escasa. Sin embargo, el reciente reconocimiento de que las alteraciones metabólicas (diabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico) están asociados a la CD, junto con la relación conocida entre varias rutas relacionadas con el metabolismo intracelular (PI3 K/Akt/mTOR, la AMPK, etc.) y el envejecimiento, sugieren claramente la posibilidad de que la CD actúe a través de la modificación de estos sistemas de señalización. Dado que la
acumulación de daño oxidativo es una característica del envejecimiento
relacionado con la CD, la mitocondria es un candidato
obvio como objetivo para un posible tratamiento, ya que es la principal
fuente de especies reactivas de oxígeno y el orgánulo central
del metabolismo44. El envejecimiento se asocia a una acumulación
de da˜no mitocondrial, debido en parte a una disminución
progresiva de la autofagia en mitocondrias alteradas (mitofagia).
Curiosamente, algunas proteínas clave en el control de la autofagia
son parte de vías sensibles a nutrientes, tales como SIRT1, Akt,
mTOR o PGC142.
Alteraciones que pueden producir cronodisrupción
La CD puede producirse como consecuencia de alteraciones en
uno o varios de los tres niveles de organización del sistema circadiano
descritos anteriormente:
Alteración de las entradas al reloj
Este hecho suele ocurrir por la debilidad de los zeitgebers o sincronizadores,
asociada por ejemplo, a la escasa exposición a la luz
ambiental, a la exposición a ciclos de luz-oscuridad anómalos (luz
nocturna, trabajo a turnos, etc.), o a alteraciones en la función visual.
Se ha demostrado que la exposición a luz brillante durante la noche
produce una serie de efectos negativos sobre el sistema circadiano,
conduciendo finalmente a CD14. Así, la luz nocturna, por ejemplo,
supone una reducción en el nivel de secreción de melatonina,
hormona encargada de la regulación de distintos procesos fisiológicos,
principalmente, del ritmo sue˜ no-vigilia16. Por otro lado,
la prolongación del período de actividad durante la noche supone
una reducción del tiempo destinado al sue˜no, hecho que a su vez
también contribuye a la disrupción del sistema circadiano45.
Pero en el nivel de entradas también hemos de tratar el problema
contrario: el de aquellas personas que no reciben información de
la luz a causa de alteraciones visuales. La eficacia de la luz como
sincronizador depende de la claridad óptica del ojo (córnea, cristalino,
humor acuoso y vítreo) y la integridad neuronal de las vías
visuales (retina, nervio óptico y corteza visual). La alteración funcional
de estas estructuras conlleva pérdida de visión y alteración
en los ritmos circadianos. En el a˜no 2002, David M. Berson46 descubrió
una función hasta entonces desconocida de un subgrupo de
células ganglionares de la retina (CGR) que contenían melanopsina
como fotopigmento y que estaban directamente conectadas con el
NSQ. Estas CGR presentan una máxima sensibilidad a la luz azul
(464-484 nm) y son las que más influyen en la sincronización del
sistema circadiano47.
Este hallazgo tiene importantes consecuencias aplicadas, por
ejemplo, en relación con las personas ciegas. Estas pueden
agruparse en dos categorías, de acuerdo con su fotorrecepción circadiana:
A) Personas invidentes con una patología visual incompatible con
la fotorrecepción circadiana: lesión en el nervio óptico, enucleación,
o degeneración retiniana que afecte, además de conos y
bastones, a las CGR con melanopsina. En este caso un posible tratamiento
para la CD que probablemente sufrirán estos pacientes
sería el tratamiento con melatonina exógena48.
B) Personas sin visión consciente, pero con una afección visual
compatible con la fotorrecepción circadiana: conservan la integridad
de las vías nerviosas, y se mantienen las CGR con
melanopsina, responsables de esta visión circadiana. Muchas
personas con este tipo de patología tienden a no exponerse a
la luz durante el día debido a que no lo consideran necesario por
carecer de visión consciente. Sin embargo, estas personas serían
susceptibles de recibir un tratamiento no farmacológico para la
mejora de sus ritmos circadianos, simplemente exponiéndose a
la luz brillante durante el día.
Defectos en el reloj
Con la edad se produce una disminución de la funcionalidad
del NSQ, demostrada mediante determinaciones del volumen, del
número de neuronas que expresan arginina vasopresina y alteraciones
en la expresión de varios genes clave en la maquinaria del reloj
molecular circadiano, entre los que se incluyen Clock, Bmal137, Per1,
Per2, Cry1 y Cry249. Además, el número y la densidad de neuronas
que expresan el receptor de melatonina MT1 en el NSQ disminuyen
en sujetos ancianos comparados con controles jóvenes50. En
animales, se han llevado a cabo ensayos de lesión del NSQ, conduciendo
estas lesiones a la pérdida de los ritmos circadianos en el
animal. Estos efectos revierten cuando se trasplanta el NSQ de un
animal joven a un animal viejo. Este último adquiere entonces los
ritmos propios de un animal joven51. Así, está totalmente establecido
que el da˜no o deterioro del NSQ se traduce directamente en
una disrupción de los ritmos endógenos generados por él.
E. Ortiz-Tudela et al / Rev Esp Geriatr Gerontol. 2012;47(4):168–173 171
Defectos en las salidas del reloj
La producción nocturna de melatonina por parte de la glándula
pineal, una de las principales vías de comunicación química del NSQ
con el resto del organismo, disminuye drásticamente con la edad,
constituyendo un buen marcador de envejecimiento del sistema
circadiano52. Los hábitos nocturnos y la consiguiente exposición a
luz durante la noche también disminuyen los niveles de melatonina,
debido a la inhibición de su secreción por parte de ésta53.
El ritmo de actividad-reposo, otra salida del reloj, está estrechamente
relacionado con la aparición de CD, como se observa
en los modelos animales de trabajo a turnos. En humanos, se ha
visto que con el envejecimiento, ligado a la aparición de CD (y viceversa),
el ritmo de actividad-reposo comienza a fragmentarse y a
atenuarse3,54.
Algunas de las salidas del reloj (sue˜ no-vigilia, actividad física,
horarios de alimentación) pueden ser modificadas voluntariamente
en humanos, pasando a actuar también como entradas al reloj. Por
ello, la mera modificación de los hábitos de vida puede tener un
efecto en el funcionamiento del reloj central y del sistema circadiano
en general.
Modelos animales empleados para el estudio de la CD
El estudio de la CD y los mecanismos que subyacen a ella se ha
llevado a cabo principalmente utilizando modelos animales. Es fácil
simular en laboratorio situaciones que induzcan desórdenes circadianos
como el jet lag, trastorno que causa cambios hormonales,
fisiológicos y comportamentales en el hombre como consecuencia
de viajar en avión a través de distintos usos horarios55. Este
trastorno es de especial interés debido a la rápida desincronización
y a la necesidad de encarrilar posteriormente al nuevo ciclo
luz-oscuridad, lo que puede requerir de 5 a 10 días56. En el laboratorio
podemos simular este proceso produciendo cambios agudos
o crónicos en el ciclo de luz-oscuridad al que están sometidos los
animales.
También se han desarrollado modelos animales en los que
se simula el trabajo a turnos sometiendo al animal a continuos
cambios de fase en el ciclo luz-oscuridad. Además, recientemente
se han dise˜nado dispositivos que permiten forzar al animal a
«trabajar» durante su fase de reposo, alojándolo en una rueda que
gira de manera automática, obligándolo así a caminar sobre ella
durante esta fase57.
Otros modelos incluyen otras variables, como los que implican
la manipulación del horario de alimentación58. Mediante ellos se ha
podido establecer la existencia de un oscilador encarrilado por el
horario de comidas, que puede ser independiente del NSQ cuando
el horario de alimentación propio de la especie estudiada no coincide
con su fotoperiodo. Además, este tipo de modelo ha permitido
demostrar la relación existente entre determinados desórdenes
metabólicos (obesidad, síndrome metabólico, etc.) y la CD, ya que
cuando los animales son alimentados durante su fase de reposo,
tienden a ganar más peso que cuando su horario de alimentación
coincide con su fase de actividad59.
También se han desarrollado modelos de CD a partir de dietas
con distinto contenido calórico. Por ejemplo, sometiendo a los animales
en condiciones ambientales constantes, por un lado, a una
dieta alta en grasas y por otro lado, a una dieta baja en grasas, se
comprobó que el primer grupo desarrollaba cambios en sus ritmos
circadianos: extensión del periodo, reducción de la amplitud
del ritmo de alimentación, y alteraciones en la expresión de genes
reloj60.
Por otro lado, los animales modificados genéticamente van
cobrando importancia en investigación en cronobiología. Así, se han
desarrollado cepas con los distintos genes reloj (Clock, Bmal1, Per1,
Per2, Cry1, Cry2) mutados o delecionados. En todos los casos se han
encontrado alteraciones fisiológicas asociadas a la CD que provoca
la falta de función de estos genes61. Entre ellas cabe destacar el
modelo de envejecimiento acelerado que se consigue mediante el
silenciamiento del gen Bmal1 o la inducción de obesidad en ratones
con el gen Clock inactivado.
Cronopotenciación
Existen formas de evitar en la medida de lo posible esta CD, y
puesto que reparar directamente la maquinaria del reloj es complicado
y hoy día no disponemos de herramientas terapéuticas
eficaces, nos centraremos en la actuación sobre los sincronizadores
de los ritmos y sobre las salidas del reloj:
Exposición a la luz brillante durante el día y a la oscuridad
durante la noche
Como se ha dicho anteriormente, el ciclo luz-oscuridad es el
principal sincronizador del sistema circadiano. Así, numerosos
estudios han mostrado que la exposición a luz brillante durante el
día puede mejorar sustancialmente la situación en distintas patologías
en las que se ve afectado el sistema circadiano54. Por ejemplo,
pacientes afectados por depresión estacional62–64 o enfermedad
de Alzheimer65–67 mejoran tras una semana de exposición a la
luz diurna (2.500 lux–2 horas; 10.000 lux–30 minutos). Además,
la exposición a luz brillante diurna también produce una mejora
en la secreción nocturna de melatonina en ancianos insomnes68 y
en ancianos sanos69. En las regiones templadas cercanas a los trópicos,
como ocurre a orillas del Mediterráneo, basta con salir a la
calle para conseguir los beneficios sincronizadores de la luz, pero en
otras zonas, o debido a dificultades de movilidad de los individuos,
la exposición a la luz se compromete. Para estos casos, existen pantallas
de luz brillante de unos 10.000 lux que mimetizan los efectos
de la luz natural (luminoterapia)70.
Sin embargo, debemos evitar en lo posible la exposición a luz
brillante durante la noche, ya que, como se ha se˜nalado anteriormente,
ésta tiene efectos indeseables sobre el sistema circadiano,
contribuyendo a la aparición de CD45. En aquellos casos en los que
sea imprescindible la iluminación nocturna, esta debe ser pobre en
el espectro azul y enriquecida en tonos cálidos.
Ejercicio físico regular y moderado
El ejercicio físico, realizado de manera regular, actúa como sincronizador
del sistema circadiano y potencia la robustez de los
ritmos manifiestos71,72. A sus efectos generales sobre la mejora
del estado de ánimo y metabolismo habría que a˜nadir su capacidad
para reducir la latencia y mejorar la profundidad del sue˜no.
Además, si este ejercicio se realiza en exteriores y en compa˜ nía,
su capacidad sincronizadora se potencia al combinarse con otros
sincronizadores como son la luz brillante y los contactos sociales.
Horario regular de comidas
La hora de alimentación es un potente sincronizador, sobre todo
para los osciladores periféricos, como el hígado y tejido adiposo. Así,
comer todos los días a las mismas horas posee importantes efectos
sincronizadores73.
Contactos sociales
Son también un potente sincronizador del sistema circadiano.
Estos contactos se hacen más esporádicos tras la jubilación y pierden
su carácter periódico; por ello, la búsqueda de actividades
organizadas que supongan la realización de contactos con otras
personas puede ser un buen modo de conseguirlos74.
Consumo de melatonina
Por último, en algunos países, se ha extendido el consumo de
melatonina. Aunque su papel sincronizador de los ritmos no se pone
en duda, sus efectos son muy dependientes de la hora en la que se administra, y en algunos casos su uso puede estar contraindicado, por lo que no es recomendable hacer uso de esta hormona sin la correspondiente supervisión médica

Por todo lo indicado, llevar un estilo de vida regular en cuanto a ritmos de actividad-reposo, exposición a la luz durante el día, horario de comidas y contactos sociales, unido a una alimentación equilibrada, y a una calidad de sue˜no aceptable es fundamental para evitar el desarrollo de CD y consecuentemente poder tener un envejecimiento más saludable.